Dissenyada una molècula amb eficàcia antiviral contra els virus de la sida, l’hepatitis C, la febre del Nil Occidental i el dengue

• El compost es va dissenyar expressament per a que inhibís un factor de la cèl·lula hoste, anomenat DDX3, la presència del qual s’havia descrit com a necessària per a la replicació dels virus causants de la sida (VIH) i de l’hepatitis C (VHC). Els investigadors van decidir provar-lo també amb els virus del Nil Occidental i Dengue, ja que aquests disposen de mecanismes de replicació similars als del VHC. 
• Al tractar-se d’una molècula que actua contra un factor cel·lular, en lloc de contra el virus, seria més difícil que aquest generés resistències. Tot i així, abans de plantejar el disseny de fàrmacs, la seva efectivitat haurà de confirmar-se amb més estudis 'in vitro' i en models animals.
• El treball es publica avui a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Ha comptat amb la participació de l’Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, impulsat conjuntament per l’Obra Social “la Caixa” i el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, la Universitat de Siena, on s’ha dissenyat la molècula, i el Departament de Ciències Experimentals i de la Salut de la Universitat Pompeu Fabra. 

Investigadors de l’Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa i de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) han participat en l’estudi que ha dissenyat una molècula que ha demostrat ser efectiva contra els virus de la immunodeficiència humana (VIH) i l’hepatitis C (VHC), el virus Dengue i el virus del Nil Occidental. El compost va ser dissenyat especialment per inhibir una proteïna cel·lular denominada DDX3, essencial per a la replicació de virus pertanyents a diferents famílies. Els assajos en cultius cel•lulars de la molècula han demostrat que aquesta aconsegueix inhibir la replicació dels virus del Nil Occidental, l’hepatitis C i Dengue, així como algunes soques del VIH resistents a antiretrovirals. Aquest descobriment obre la via per a la creació d’una nova família de fàrmacs antivirals d’ampli espectre, que actuïn contra més d’un virus a la vegada. Això permetria, per exemple, tractar amb un sol medicament als pacients co-infectats pel VIH i pel VHC. L’estudi es publica avui a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Els virus són agents infecciosos obligats a actuar d’una forma parasitària, ja que depenen de la cèl·lula infectada per reproduir-se. Basant-se en aquest fet, una hipòtesis amb la qual es treballa actualment és la d’intentar bloquejar certs processos de la cèl·lula hoste necessaris per a la replicació de diversos virus. Aquest abordatge permetria desenvolupar fàrmacs pan-virals, amb capacitat per inhibir diversos virus a la vegada.

Diana cel·lular

D’aquesta manera, investigadors de la Universitat de Siena van dissenyar una família de molècules per  inhibir específicament DDX3, una proteïna cel·lular necessària per a la replicació de diversos tipus de virus, com el VIH-1 i el VHC. “En comprovar que aquestes molècules eren especialment potents contra el VHC, vam decidir assajar un prototip amb virus que tinguessin un genoma o una estratègia replicativa similar al VHC, com són el virus del Nil Occidental i el virus Dengue. El nostre estudi demostra que la utilització d’una diana cel·lular pot permetre el disseny de fàrmacs pan-virals”, explica Miguel Ángel Martínez, responsable del grup de Variabilitat genètica i fenotípica del VIH i del VHC d’IrsiCaixa. Tot i així, l’efectivitat del compost haurà de confirmar-se amb més estudis in vitro i en models animals abans de plantejar el disseny de fàrmacs basats en ell.

A més, segons el cap del grup de Patogènesi del VIH d’IrsiCaixa, José Esté, “al tractar-se d’una estratègia diferent a les conegudes actualment i dirigida a un factor cel·lular, en lloc del virus, s’obre la possibilitat de generar combinacions de fàrmacs que impedeixin l’aparició de virus resistents”. Martínez i Esté han coordinat l’avaluació de l’activitat antiviral d’aquesta nova família de fàrmacs. “Havíem observat activitat antiviral d’ampli espectre de compostos derivats de microorganismes, però és molt interessant observar l’activitat antiviral de molècules dissenyades des de zero”, comenta Andreas Meyerhans, de la Unitat de Virologia, UPF, responsable de realitzar els assajos antivirals contra el virus del Nil Occidental i el virus Dengue. 

Fàrmacs pan-virals

La majoria dels antivirals actuals se centren en un únic component o enzim d’un virus específic. A pesar de la seva eficàcia terapèutica, aquests fàrmacs poden presentar deficiències com el desenvolupament de resistències per part del virus, una escassa adherència (seguiment del tractament) en alguns pacients o certa toxicitat. El desenvolupament de noves molècules com les d’aquest estudi permetria simplificar el tractament de persones co-infectades per diversos virus a la vegada i actuar contra malalties virals contra les quals no hi ha fàrmacs específics aprovats. Entre elles, el virus Dengue i el virus del Nil Occidental.

Els estudis de toxicitat han demostrat a més que l’activitat de DDX3 és essencial per a la replicació viral, però la seva inhibició és fins a cert punt tolerada per la cèl·lula, per la qual cosa utilitzar-la com a diana no danyaria en gran mesura a la cèl·lula hoste. Tot i que serà necessari profunditzar en els possibles efectes secundaris d’aquestes molècules, DDX3 podria així servir com a diana per a una nova família d’antivirals d’ampli espectre que podria incloure altres virus com Ébola, Zika o chikungunya.