Diseñada una molécula eficaz como antiviral contra los virus del sida, la hepatitis C, la fiebre del Nilo Occidental y el dengue

• El compuesto se diseñó expresamente para que inhibiera un factor de la célula huésped, llamado DDX3, cuya presencia se había descrito como necesaria para la replicación de los virus causantes del sida (VIH) y de la hepatitis C (VHC). Los investigadores decidieron probarlo también con los virus del Nilo Occidental y Dengue, ya que éstos disponen de mecanismos de replicación similares a los del VHC. 
• Al tratarse de una molécula que actúa contra un factor celular, en lugar de contra el virus, sería más difícil que éste generara resistencias. Aun así, antes de plantear el diseño de fármacos, su efectividad tendrá que confirmarse con más estudios in vitro y en modelos animales.
• El trabajo se publica hoy en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS). Ha contado con la participación del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, impulsado conjuntamente por la Obra Social “la Caixa” y el departamento de Salut de la Generalitat de Catalunya, la Universidad de Siena, donde se ha diseñado la molécula, y el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra.

Investigadores del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) han participado en el estudio que ha diseñado una molécula que ha demostrado ser efectiva contra los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis C (VHC), el virus Dengue y el virus del Nilo Occidental. El compuesto fue diseñado especialmente para inhibir una proteína celular denominada DDX3, esencial para la replicación de virus pertenecientes a diferentes familias. Los ensayos en cultivos celulares de la molécula han demostrado que ésta consigue inhibir la replicación de los virus del Nilo Occidental, la hepatitis C y Dengue, así como algunas cepas del VIH resistentes a antirretrovirales. Este descubrimiento abre la vía para la creación de una nueva familia de fármacos antivirales de amplio espectro, que actúen contra más de un virus al mismo tiempo. Esto permitiría, por ejemplo, tratar con un solo medicamento a los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. El estudio se publica hoy en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Los virus son agentes infecciosos obligados a actuar de una forma parasitaria, ya que dependen de la célula infectada para reproducirse. Basándose en este hecho, una hipótesis con la que se trabaja actualmente es la de intentar bloquear ciertos procesos de la célula huésped necesarios para la replicación de diversos virus. Este abordaje permitiría desarrollar fármacos panvirales, con capacidad para inhibir diversos virus al mismo tiempo.

Diana celular

De esta manera, investigadores de la Universidad de Siena diseñaron una familia de moléculas para inhibir específicamente DDX3, una proteína celular necesaria para la replicación de varios tipos de virus, como el VIH-1 y el VHC. “Al comprobar que estas moléculas eran especialmente potentes contra el VHC, decidimos ensayar un prototipo con virus que tuvieran un genoma o una estrategia replicativa similar al VHC, como son el virus del Nilo Occidental y el virus Dengue. Nuestro estudio demuestra que la utilización de una diana celular puede permitir el diseño de fármacos panvirales”, explica Miguel Ángel Martínez, responsable del grupo de Variabilidad genética y fenotípica del VIH y del VHC de IrsiCaixa. Aun así, la efectividad del compuesto tendrá que confirmarse con más estudios in vitro y en modelos animales antes de plantear el diseño de fármacos basados en él.

Además, según el jefe del grupo de Patogénesis del VIH de IrsiCaixa, José Esté, “al tratarse de una estrategia distinta a las conocidas actualmente y dirigida a un factor celular, en lugar de al virus, se abre la posibilidad de generar combinaciones de fármacos que impidan la aparición de virus resistentes”. Martínez y Esté han coordinado la evaluación de la actividad antiviral de esta nueva familia de fármacos. “Habíamos observado actividad antiviral de amplio espectro de compuestos derivados de microorganismos, pero es muy interesante observar la actividad antiviral de moléculas diseñadas desde cero”, comenta Andreas Meyerhans, de la Unidad de Virologia, UPF, responsable de realizar los ensayos antivirales contra el virus del Nilo Occidental y el virus Dengue. 

Fármacos panvirales

La mayoría de los antivirales actuales se centran en un único componente o enzima de un virus específico. A pesar de su eficacia terapéutica, estos fármacos pueden presentar deficiencias como el desarrollo de resistencias por parte del virus, una escasa adherencia (seguimiento del tratamiento) en algunos pacientes o cierta toxicidad. El desarrollo de nuevas moléculas como las de este estudio permitiría simplificar el tratamiento de personas coinfectadas por varios virus al mismo tiempo y actuar contra enfermedades virales contra las cuales no hay fármacos específicos aprobados. Entre ellas, el virus Dengue y el virus del Nilo Occidental.

Los estudios de toxicidad han demostrado además que la actividad de DDX3 es esencial para la replicación viral, pero su inhibición es hasta cierto punto tolerada por la célula, por lo que utilizarla como diana no dañaría en gran medida a la célula huésped. Aunque será necesario profundizar en los posibles efectos secundarios de estas moléculas, DDX3 podría así servir comodiana para una nueva familia de antivirales de amplio espectro que podría incluir a otros virus como Ébola, Zika o chikunguña.