De 72 antivirals testats al laboratori, la plitidepsina demostra ser el més eficaç a l'hora d'impedir la replicació del SARS-CoV-2

La necessitat d'identificar tractaments eficaços davant la COVID-19 és clau per evitar la progressió de la malaltia i els seus estadis més avançats, que poden arribar a causar la mort de les persones infectades. Per aquesta raó, l'equip de l'Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa i el Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA) en el marc del consorci CBIG, format per IrsiCaixa, l'IRTA, el Barcelona Supercompunting Center i Grifols, han testat 72 antivirals que ja estaven aprovats pel seu ús clínic, amb l'objectiu d'avaluar la seva capacitat per evitar la infecció pel SARS-CoV-2. D'entre tots els compostos testats, la plitidepsina, comercialitzada amb el nom d'Aplidina, és el que ha mostrat més eficàcia, seguida pels inhibidors de les catepsines, el remdesivir, l'interferó 2-alfa i gamma i el fenofibrat, entre d'altres compostos.

Degut a que els tractaments antivirals solen ser més efectius si s'utilitzen de manera combinada, el personal investigador ha estudiat els moments del cicle viral en què intervé cadascun d'aquests 72 fàrmacs, així com les possibles combinacions efectives entre aquests. L'estudi ha permès entendre que la hidroxicloroquina, inicialment utilitzada com a tractament i profilaxi de la COVID-19, és eficaç evitant l'entrada del SARS-CoV-2 duta a terme per uns compartiments anomenats endosomes, com passa en les cèl·lules del ronyó. En canvi, aquest fàrmac no pot bloquejar el SARS-CoV-2 quan aquest entra gràcies a la unió amb el receptor de la cèl·lula i la fusió amb la seva membrana, un procés que precisament passa en el pulmó.

La plitidepsina, més eficaç que el remdesivir 'in vitro'

Durant l'estudi s'ha analitzat la capacitat de 72 fàrmacs antivirals per impedir la infecció pel SARS-CoV-2 en cèl·lules de laboratori. "Volíem avaluar l'eficàcia de diferents fàrmacs que ja s'estan utilitzant en altres malalties per buscar solucions que fossin ràpides i efectives contra la COVID-19", explica Nuria Izquierdo-Useros, investigadora principal d'IrsiCaixa i líder de l'estudi juntament amb Júlia Vergara- Alert, investigadora principal de l'IRTA-CReSA.

De tots els fàrmacs analitzats, el que ha demostrat ser més eficaç és la plitidepsina, que a concentracions molt baixes és capaç de bloquejar la replicació de virus amb molta eficiència. El segueixen els inhibidors de les catepsines, el remdesivir, l'interferó 2-alfa i gamma i el fenofibrat, entre d'altres. Aquests resultats van permetre proposar l'organització d'estudis clínics de seguretat (fase clínica 2) amb plitidepsina, que actualment ja s'han completat i l'eficàcia s'està avaluant ara en un estudi clínic de fase 3.

Atacar el virus per diferents fronts

Els fàrmacs antivirals poden actuar en diferents punts del cicle vital del virus, és a dir, bloquejar en diferents moments el procés que ha de seguir el virus per poder infectar i seguir així multiplicant-se i infectant noves cèl·lules. Per tal de tancar les portes d'entrada dels virus a les cèl·lules i impedir els següents passos del procés d'infecció, els tractaments antivirals solen combinar més d'un fàrmac. Això també és clau per evitar l'aparició de virus resistents a un determinat tipus de tractament, ja que la combinació de diversos fàrmacs frena l'aparició de variants d'escapament. És per això que l'equip ha avaluat quines combinacions podien ser més efectives i, encara que cap d'elles ha mostrat més eficàcia que l'administració dels fàrmacs de forma individual, el simple fet de poder donar teràpies combinades sense perdre eficàcia permet controlar l'aparició de virus resistents.

Per poder infectar, el SARS-CoV-2 ha d'unir-se a un receptor de la membrana que envolta a la cèl·lula hoste. A partir d'aquesta unió hi ha dues possibles vies d'entrada; fusionar-se amb la membrana de la cèl·lula a la superfície (Figura 1 A) o entrar a través d'endosomes, uns compartiments que forma la membrana de la cèl·lula quan envolta el virus i l'engoleix (Figura 1 B). A partir d'aquí, les dues vies convergeixen en un mateix procés: l'alliberament de virus a l'interior de la cèl·lula, el que permet la seva replicació, és a dir, duplicar el seu material genètic i produir les proteïnes necessàries per formar noves partícules víriques.

Figura 1 A, B | Representació dels diferents punts d’actuació dels fàrmacs en el cicle viral del SARS-CoV-2. Il·lustració de Daniel Perez-Zsolt, investigador post-doctoral d’IrsiCaixa, adaptada de l’article https://www.mdpi.com/2077-0375/11/1/64

Després de dur a terme l'estudi, s'han pogut identificar alguns fàrmacs que actuen evitant l'entrada del virus a l'interior de les cèl·lules (Figura 1) i també demostrar que els fàrmacs més eficaços a l'hora d'evitar la infecció pel SARS-CoV-2 són aquells que bloquegen la replicació de virus, com és el cas de la plitidepsina i el remdesivir. D'altra banda, el personal investigador ha pogut comprovar que fàrmacs molt eficaços en alguns tipus cel·lulars que actuen bloquejant la via d'entrada a través d'endosomes, com la hidroxicloroquina fa en les cèl·lules de ronyó, són molt menys eficaços en cèl·lules de tipus pulmonar que tenen activa la via d'entrada a la membrana. "El motiu pel qual fàrmacs com la hidroxicloroquina han demostrat tenir menys eficàcia és que el SARS-CoV-2 no entra en les cèl·lules dels pulmons a través d'endosomes", comenta Jordi Rodon Aldrufeu, primer autor de l'estudi i investigador del CReSA. "Bloquejar aquesta via per impedir la infecció en els pulmons no és útil. No obstant això, sí que té sentit utilitzar-lo en altres cèl·lules diana del SARS-CoV-2 fora del pulmó, i és per això pel que no es pot descartar l'ús de la hidroxicloroquina, però sempre en combinació amb altres fàrmacs que actuïn a nivell pulmonar", conclou Rodon.