Reactivar un sistema inmunitario agotado: un objetivo pendiente en las personas que reciben tratamiento para el VIH

A pesar de tomar tratamiento antirretroviral, el sobreesfuerzo del sistema inmunitario en la lucha continua contra el VIH lo lleva a un estado de agotamiento que supone una barrera crítica para la curación de la infección de las personas con VIH. Ahora, un estudio liderado por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa –centro impulsado conjuntamente por la Fundación “la Caixa” y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya– caracteriza al detalle las células del sistema inmunitario que disminuyen en las personas que viven con VIH y que llevan más de 10 años con tratamiento antirretroviral. Esto les ha permitido identificar una molécula con un papel clave en la pérdida de estas células y en el agotamiento inmunitario: TIGIT, ubicada en la superficie de las células T del sistema inmunitario. Los resultados, publicados en la revista científica eLife, relacionan la expresión de TIGIT con una menor cantidad y calidad de las células T del sistema inmunitario, encargadas de eliminar el VIH, y demuestran que la presencia de esta molécula incrementa con el tiempo a pesar de tomar tratamiento antirretroviral. Para superar esta barrera, el equipo ha utilizado anticuerpos para bloquear TIGIT y ha conseguido recuperar la respuesta inmunitaria específica contra el VIH. Los resultados obtenidos en el laboratorio son esperanzadores e invitan a seguir evaluando el potencial de esta estrategia como posible inmunoterapia para las personas que viven con VIH y reciben tratamiento.

La curación funcional del VIH consiste en que la persona controle el virus en ausencia de tratamiento antirretroviral. “Sabemos que, para llegar a este objetivo, las células T del sistema inmunitario son cruciales, ya que se encargan de eliminar los virus de nuestro cuerpo. Estas células, pero, están exhaustas en el caso de las personas que viven con VIH”, comenta Julia García-Prado, investigadora principal de IrsiCaixa y directora científica del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP). Lo que impide que estas células funcionen adecuadamente son unas moléculas llamadas puntos de control inmunitarios (del inglés immune checkpoints), que se expresan cuando el sistema inmunitario está activado de manera continua como ocurre, por ejemplo, en el caso del VIH y el cáncer. En estas situaciones la expresión de los puntos de control inmunitario bloquea la respuesta inmunitaria. “En estos casos, queremos desactivar estos frenos del sistema inmunitario en las personas con VIH a través de la identificación de dianas terapéuticas clave, pero es complicado debido a las múltiples moléculas de este tipo que se expresan”, plantea García-Prado.

TIGIT, símbolo de un sistema inmunitario debilitado

El equipo ha analizado la sangre de 24 personas que viven con VIH y que llevan más de 10 años recibiendo tratamiento antirretroviral, 24 que hacía poco que se habían infectado y 24 sin infección por el VIH. Con estas muestras biológicas, se ha podido evaluar la expresión de distintas moléculas de puntos de control inmunitario, o combinaciones de ellas, para identificar cuáles están más presentes en las situaciones de agotamiento inmunitario en presencia de tratamiento antirretroviral. “Hemos estudiado las células T de estas personas a un nivel de detalle sin precedentes. Les hemos ‘sacado una foto en alta calidad’ para poder analizarlas píxel a píxel, molécula a molécula, hasta dar así con TIGIT”, comenta Oscar Blanch, primer autor del artículo e investigador del proyecto durante su doctorado en IrsiCaixa. Los resultados no sólo demuestran que, entre todas las moléculas de control inmunitario, TIGIT es la que está más presente en las células T de las personas con VIH, sino que esta molécula no disminuye con el tratamiento antirretroviral y aumenta con los años de infección. “Vemos que la expresión de TIGIT está asociada a un sistema inmunitario más debilitado, así como a una menor cantidad y funcionalidad de las células T”, añade Blanch.

Para comprobar el papel de TIGIT en este agotamiento inmunitario, el equipo ha bloqueado la molécula con un anticuerpo. De este modo, han demostrado que cuando TIGIT no puede ejercer su función, el número de células T dirigidas específicamente contra el VIH aumenta y que, además, estas células expresan signos que indican que tienen capacidad para eliminar el virus.

Candidato a inmunoterapia

Las inmunoterapias que inhiben puntos de control inmunitarios, como la propuesta en este artículo, están ampliamente estudiadas y han aportado resultados exitosos en enfermedades como el cáncer, pero su impacto como terapia contra el VIH es controvertida. “Gracias a este estudio, hemos podido generar evidencias que nos indican hacia dónde tenemos que dirigir los fármacos. Los resultados que hemos obtenido en el laboratorio podrían indicar el potencial clínico de TIGIT como diana para el desarrollo de nuevas inmunoterapias”, indica García-Prado.

El uso de terapias capaces de bloquear la vía de interacción entre TIGIT y CD155 permitiría recuperar la funcionalidad del sistema inmunitario y que éste pudiera eliminar el VIH. “Con esta estrategia, podríamos dar un soporte adicional a la mejora del sistema inmunitario en las personas que llevan muchos años con VIH y recibiendo tratamiento antirretroviral, que actualmente son la mayoría de personas con VIH en el mundo. De esta forma, en combinación con otras estrategias, sería más fácil acercarse a la curación funcional del VIH, una línea en la que hemos estado trabajando estos últimos años”, concluye García-Prado.