De 72 antivirales testados en el laboratorio, la plitidepsina demuestra ser el más eficaz a la hora de impedir la replicación del SARS-CoV-2

La necesidad de identificar tratamientos eficaces frente la COVID-19 es clave para evitar la progresión de la enfermedad y sus estadios más avanzados, que pueden llegar a causar la muerte de las personas infectadas. Por esta razón, el equipo del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CReSA) en el marco del consorcio CBIG, formado por IrsiCaixa, IRTA, el Barcelona Supercompunting Center y Grifols, han testado 72 antivirales que ya estaban aprobados para su uso clínico, con objetivo de evaluar su capacidad para evitar la infección por el SARS-CoV-2. De entre todos los compuestos testados, la plitidepsina, comercializada con el nombre de Aplidina, es el que ha mostrado más eficacia, seguida por los inhibidores de las catepsinas, el remdesivir, el interferón 2-alfa y gamma y el fenofibrato entre otros compuestos.

Debido a que los tratamientos antivirales suelen ser más efectivos si se emplean de manera combinada, el personal investigador ha estudiado los momentos del ciclo viral en los que interviene cada uno de estos 72 fármacos, así como las posibles combinaciones efectivas entre estos. El estudio ha permitido entender que la hidroxicloroquina, inicialmente utilizada como tratamiento y profilaxis de la COVID-19, es eficaz evitando la entrada del SARS-CoV-2 mediada por unos compartimentos llamados endosomas, como pasa en las células de riñón. En cambio, este fármaco no puede bloquear el SARS-CoV-2 cuando este entra gracias a la unión con el receptor de la célula y la fusión con su membrana, un proceso que precisamente ocurre en el pulmón.

La plitidepsina, más eficaz que el remdesivir 'in vitro'

Durante el estudio se ha analizado la capacidad de 72 fármacos antivirales para impedir la infección por el SARS-CoV-2 en células del laboratorio. "Queríamos evaluar la eficacia de diferentes fármacos que ya se están utilizando en otras enfermedades para buscar soluciones que fueran rápidas y efectivas contra la COVID-19", explica Nuria Izquierdo-Useros, investigadora principal de IrsiCaixa y líder del estudio junto con Júlia Vergara-Alert, investigadora principal del IRTA-CReSA.

De todos los fármacos analizados, el que ha demostrado ser más eficaz es la plitidepsina, que a concentraciones muy bajas es capaz de bloquear la replicación del virus con mucha eficiencia. Le siguen los inhibidores de las catepsinas, remdesivir, interferón 2-alfa y gamma y fenofibrato, entre otros. Estos resultados permitieron proponer la organización de estudios clínicos de seguridad (fase clínica 2) con plitidepsina, que actualmente ya se han completado y cuya eficacia se está evaluando ahora en un estudio clínico de fase 3.

Atacar el virus por diferentes frentes

Los fármacos antivirales pueden actuar en diferentes puntos del ciclo vital del virus, es decir, bloquear en distintos momentos el proceso que debe seguir el virus para poder infectar y seguir así multiplicándose e infectando nuevas células. Con el fin de cerrar las puertas de entrada de los virus en las células e impedir los siguientes pasos del proceso de infección, los tratamientos antivirales suelen combinar más de un fármaco. Esto también es clave para evitar la aparición de virus resistentes a un determinado tipo de tratamiento, puesto que la combinación de varios fármacos frena la aparición de variantes de escape. Es por ello por lo que el equipo ha evaluado qué combinaciones podían ser más efectivas y, aunque ninguna de ellas ha mostrado más eficacia que la administración de los fármacos de forma individual, el simple hecho de poder dar terapias combinadas sin perder eficacia permite controlar la aparición de virus resistentes.

Para poder infectar, el SARS-CoV-2 debe unirse a un receptor de la membrana que envuelve a la célula huésped. A partir de esa unión hay dos posibles vías de entrada; fusionarse con la membrana de la célula en la superficie (Figura 1 A) o entrar a través de endosomas, unos compartimentos que forma la membrana de la célula cuando rodea el virus y lo engulle (Figura 1 B). A partir de aquí, las dos vías convergen en un mismo proceso: la liberación del virus en el interior de la célula, lo que permite su replicación, es decir, duplicar su material genético y producir las proteínas necesarias para formar nuevas partículas víricas.

Figura 1 A, B | Representación de los diferentes puntos de actuación de los fármacos en el ciclo viral del SARS-CoV-2. Ilustración de Daniel Perez-Zsolt, investigador postdoctoral de IrsiCaixa, adaptada del articulo https://www.mdpi.com/2077-0375/11/1/64

Después de llevar a cabo el estudio, se han podido identificar algunos fármacos que actúan evitando la entrada del virus al interior de las células (Figura 1) y también demostrar que los fármacos más eficaces a la hora de evitar la infección por el SARS-CoV-2 son aquellos que bloquean la replicación del virus, como es el caso de la plitidepsina y el remdesivir. Por otra parte, el personal investigador ha podido comprobar que fármacos muy eficaces en algunos tipos celulares que actúan bloqueando la vía de entrada a través de endosomas, como la hidroxicloroquina hace en las células de riñón, son mucho menos eficaces en células de tipo pulmonar que tienen activa la vía de entrada en la membrana. "El motivo por el que fármacos como la hidroxicloroquina han demostrado tener menos eficacia es que el SARS-CoV-2 no entra en las células de los pulmones a través de endosomas", comenta Jordi Rodon Aldrufeu, primer autor del estudio e investigador del CReSA. "Bloquear esta vía para impedir la infección en los pulmones no resulta útil. Sin embargo, sí tiene sentido utilizarlo en otras células diana del SARS-CoV-2 fuera del pulmón, y es por eso por lo que no se puede descartar el uso de la hidroxicloroquina, pero siempre en combinación con otros fármacos que actúen a nivel pulmonar", concluye Rodon.